ZNAJDŹ ARTYKUŁ

Volume: 
Issue: 
2
Date of issue: 

Rak piersi jest najczęściej występującym nowotworem złośliwym u kobiet. W ciągu ostatnich kilku lat w Polsce zachorowalność wzrosła o około 4 5%. Rak ten jest także przyczyną największej liczby zgonów wywołanych przez nowotwory złośliwe. Etiologia większości przypadków raka piersi nie jest możliwa do ustalenia. Czynnikami ryzyka o największym znaczeniu są wiek i występowanie raka piersi u krewnych I i/lub II stopnia. Mutacje germinalne w dwóch głównych genach wysokiej penetracji, BRCA1 i BRCA2, odpowiedzialne są za wysokie ryzyko rozwoju raka piersi, jednakże stanowią one mniej niż 5% wszystkich przypadków tego nowotworu. Rak piersi może być wynikiem niestabilności genomowej wynikającej z obecności dwuniciowych pęknięć DNA. Dwuniciowe pęknięcia DNA należą do najgroźniejszych uszkodzeń DNA. Nienaprawione mogą powodować amplifikację lub utratę materiału genetycznego, co z kolei może prowadzić do transformacji nowotworowej przez aktywację onkogenów, inaktywację genów supresorowych lub utratę heterozygotycznoci. Komórki nabłonkowe gruczołu piersiowego, ze względu na ekspozycję na estrogen, są szczególnie narażone na indukcję różnych uszkodzeń DNA, w tym także pęknięć dwuniciowych. Pęknięcia te są zwykle naprawiane z wysoką dokładnością na drodze naprawy przez rekombinację homologiczną (HRR) albo przez niehomologiczne łączenie końców DNA (NHEJ). Zaburzenia w naprawie dwuniciowych pęknięć DNA zwiększają ryzyko raka piersi, zarówno występującego rodzinnie, jak i sporadycznie. Zmiany w efektywności procesów naprawczych DNA wynikające z naturalnie występujących polimorfizmów również mogą wpływać na ryzyko raka piersi. Polimorficzne geny naprawy DNA zaliczane są w większości do genów niskiej penetracji, co oznacza, że produkt pojedynczego genu najczęściej nieznacznie wpływa na ryzyko wystąpienia choroby, lecz akumulacja zmienionych alleli może mieć zasadnicze znaczenie dla jej rozwoju. W genomie człowieka jest około 3 mln polimorfizmów pojedynczego nukleotydu (SNP), co stanowi około 90% wszystkich różnic w sekwencji. W pracy przedstawiono informacje na temat znaczenia jednonukleotydowych wariantów polimorficznych genów kodujących białka biorące udział w naprawie dwuniciowych pęknięć DNA dla ryzyka raka piersi. W stosunkowo niewielkiej liczbie dostępnych prac przebadano niewielką liczbę SNP dla wybranych genów kodujących białka obu szlaków naprawy DNA zarówno HRR, jak i NHEJ. Statystycznie istotne zwiększenie ryzyka wystąpienia raka piersi zanotowano w przypadku osób, u których stwierdzono występowanie wariantów polimorficznych: rs1801320, rs2412546, rs4417527, rs861539, rs144848 w genach kodujących białka RAD51, XRCC3 i BRCA2, rs2267437, rs2075685 w genach Ku70 oraz XRCC4, kodujących białka biorące udział w naprawie DNA na drodze niehomologicznego łączenia końców. Rak piersi jest chorobą poligeniczną, dlatego na szczególną uwagę zasługują badania SNP w wielu loci tych samych lub metabolicznie powiązanych genów. W przypadku genów kodujących białka naprawy DNA przez rekombinację homologiczną na szczególną uwagę zasługuje fakt, że te same warianty polimorficzne w różny sposób wpływają na ryzyko raka piersi u nosicieli określonych mutacji lub polimorfizmów w genach BRCA1 lub BRCA2 oraz u osób, u których takich mutacji lub polimorfizmów nie stwierdzono. Różnice te mogą odzwierciedlać odmienne znaczenie SNP dla powstawania i rozwoju sporadycznych i dziedzicznych raków piersi. Zaliczenie wariantu SNP do czynników ryzyka choroby nowotworowej nie jest możliwe jedynie na podstawie stwierdzenia występowania statystycznie istotnej różnicy w częstości polimorfizmu w grupie osób chorych i zdrowych. Z klinicznego punktu widzenia wariant polimorficzny może być uznany za rzeczywisty czynnik rozwoju choroby, jeżeli znany jest fizjologiczny mechanizm jego oddziaływania na organizm człowieka i jeżeli w sposób bezsporny można prześledzić jego wpływ na powstanie choroby. Na obecnym etapie, badania koncentrują się przede wszystkim na wytypowaniu wszystkich możliwych wariantów polimorficznych oraz ich kombinacji, potencjalnie mogących brać udział w rozwoju raka piersi. Duży postęp w tej dziedzinie zapewnią z pewnością mikroprocesory DNA, pozwalające w krótkim czasie określić genotyp w setkach miejsc polimorficznych.

Download the article: 

Redakcja
Andrzej ŁUKASZYK – przewodniczący, Szczepan BILIŃSKI,
Mieczysław CHORĄŻY, Włodzimierz KOROHODA,
Leszek KUŹNICKI, Lech WOJTCZAK

Adres redakcji:
Katedra i Zakład Histologii i Embriologii Uniwersytetu Medycznego w Poznaniu, ul. Święcickiego 6, 60-781 Poznań, tel. +48 61 8546453, fax. +48 61 8546440, email: mnowicki@ump.edu.pl

PBK Postępby biologi komórki