ZNAJDŹ ARTYKUŁ

Volume: 
Issue: 
3
Date of issue: 

Doksorubicyna (DOX) i inne antracykliny są powszechnie stosowane w leczeniu nowotworów, zarówno białaczek jak i guzów litych. Kliniczne zastosowanie tych leków jest jednak ograniczone przez działania uboczne, szczególnie kardiotoksyczność, uszkodzenie nerek czy mielosupresję. Podejmowane są więc liczne badania mające na celu ograniczenie skutków ubocznych i podniesienie skuteczności leczenia doksorubicyną i innymi antracyklinami. Jedną z rozważanych strategii jest wykorzystanie przenośników leków, takich jak: liposomy, dendrymery, nanocząsteczki czy przeciwciała. Przenośniki pozwalają na zwiększenie wewnątrz-komórkowego stężenia leków w komórkach nowotworowych oraz na ograniczenie zjawiska oporności wielolekowej. Niniejszy artykuł przedstawia aktualną wiedzę dotyczącą bardzo obiecującego kierunku badań przy użyciu przenośników białkowych i peptydowych. Peptydy wykorzystywane jako przenośniki leków zawierają powtarzające się reszty lizyny lub argininy. Połączone są one z DOX przez samoodłączający się łącznik, który w określonych warunkach spontanicznie uwalnia lek. Przykładem tego typu łącznika jest p-aminobenzylokarbonyl (PABC), który odłącza lek o niskim pH. Podczas syntezy peptydów, będących składnikami koniugatu, brane są pod uwagę takie sekwencje aminokwasów, które są specyficznie rozpoznawane przez enzymy wykazujące nadekspresję w komórkach nowotworowych lub w ich otoczeniu. Należą do nich m.in. katepsyny, metaloproteinazy czy proteaza serynowa PSA. W pracy omówiono proleki, które zawierają w swojej strukturze peptydy będące substratami dla metaloproteinaz, szczególnie MMP2 i MMP9. Proteinazy te uczestniczą w procesie progresji nowotworu, angiogenezie i metastazie. Są one wytwarzane przez komórki nowotworowe oraz przez komórki podścieliska guza, dzięki czemu uwalnianie czynnika aktywnego z proleku ma miejsce w nowotworach. Drugim ważnym zagadnieniem omawianym w artykule jest wykorzystywanie, podczas otrzymywania koniugatu, określonych sekwencji aminokwasowych, rozpoznawanych przez receptory występujące w zwiększonych ilościach na komórkach nowotworowych. Do receptorów tych zalicza się m.in. av-integryny, receptory dla transferyny oraz dla hormonów peptydowych. Integryny, uczestniczące w selektywnej adhezji, rozpoznają w ligandach specyficzne ugrupowania aminokwasów, trójpeptyd arginina – glicyna – kwas asparaginowy, nazywany także sekwencją RGD. Dołączanie takiego peptydu do antracyklin ułatwia wychwytywanie proleku przez komórki nowotworowe. Innymi receptorami wykorzystywanymi przez proleki są także receptory asjaloglikoproteinowe występujące na powierzchni hepatocytów. Koniugatem rozpoznawanym przez receptory asjaloglikoprotein jest DOXO-EMCH, transportowana za pomocą laktozoaminowanej pochodnej albuminy (L-HSA). Omówiono również receptor dla hormonu uwalniającego gonadotropiny, somatostatynę, bombezynę i kalcytoninę. Proleki DOX zawierające ligandy (peptydy), które wykazują duże powinowactwo do receptorów hormonów, dostają się do komórek nowotworowych w drodze endocytozy. Do proleków peptydowych bardzo często przyłączane są także duże makrocząsteczki ułatwiające transport leku wybiórczo do komórek nowotworowych. Jedną z takich makrocząsteczek jest albumina (egzogenna lub endogenna), która w wielu typach przenośników jest dołączana do koniugatu poprzez cysteinę (Cys) w pozycji 34. W obszarze guza brak jest często funkcjonalnego drenażu limfatycznego, czego wynikiem jest zatrzymywanie makrocząsteczek w guzie. Zwiększone stężenie albumin w tym obszarze jest także związane z intensywnym metabolizmem komórek nowotworowych, dla których albumina jest źródłem energii dla procesów życiowych. Poważnym problemem w chemioterapii jest także powszechnie występujące zjawisko oporności nowotworu na stosowane chemioterapeutyki. Głównym białkiem oporności wielolekowej jest glikoproteina P. Dużym osiągnięciem w badaniach nad systemami dostarczania leków okazały się koniugaty, które zawierały oprócz typowych elementów (nośnik, łącznik, lek) również inhibitor P-gp, który po odłączeniu w komórkach nowotworowych przywracał ich wrażliwość na działanie DOX.

Download the article: 

Redakcja
Andrzej ŁUKASZYK – przewodniczący, Szczepan BILIŃSKI,
Mieczysław CHORĄŻY, Włodzimierz KOROHODA,
Leszek KUŹNICKI, Lech WOJTCZAK

Adres redakcji:
Katedra i Zakład Histologii i Embriologii Uniwersytetu Medycznego w Poznaniu, ul. Święcickiego 6, 60-781 Poznań, tel. +48 61 8546453, fax. +48 61 8546440, email: mnowicki@ump.edu.pl

PBK Postępby biologi komórki