ZNAJDŹ ARTYKUŁ

Volume: 
Issue: 
2
Date of issue: 

Większość stosowanych obecnie leków przeciwnowotworowych oraz radioterapia indukuje apoptozę poprzez uszkodzenia DNA lub hamowanie kluczowych enzymów w systemie przekaźnictwa sygnału przeżycia komórki. Wyzwala to kaskadę reakcji prowadzących do aktywacji białek proapoptotycznych z rodziny Bcl-2, takich jak Bad, Bid, Bax czy Bak, tworzących specyficzne kanały lub współtworzących megakanały (mPTP) w zewnętrznej błonie mitochondrialnej, pozwalające na uwalnianie z przestrzeni międzybłonowej białek apoptogennych, takich jak: cytochrom c, Smac/DIABLO, AIF, Omi/HtrA2, prokaspaza 9 i 3 oraz endonukleaza G. Smac/DIABLO (second mitochondria-derived activator of caspases/direct IAP binding protein with low pI) jest drugim po cytochromie c aktywatorem kaspaz pochodzenia mitochondrialnego, którego funkcja polega na uwalnianiu kaspaz spod hamującego wpływu IAPs (inhibitors of apoptotic proteases). Prekursor Smac/DIABLO syntetyzowany jest jako 239-aminokwasowe białko, które po struktury przestrzennej linkera BIR2, co z kolei uniemożliwia wiązanie kaspazy 3 i 7 przez IAPs. Smac/DIABLO uwalniany jest z mitochondriów nie tylko w apoptozie przebiegającej ścieżką mitochondrialną, lecz również receptorową. Wynika to z faktu, że sygnał apoptogenny z receptorów śmierci, przekazywany za pośrednictwem kaspazy 8 jest zbyt słaby dla pełnej aktywacji kaspaz wykonawczych (3, 6 i 7) w komórkach nowotworowych. Receptorowy sygnał apoptogenny musi więc być amplifikowany przez uwolnienie Smac/DIABLO z mitochondriów i zniesienie hamującego wpływu IAPs na kaspazy. Ciekawe, że w tym przypadku najczęściej nie dochodzi do uwalniania cytochromu c z mitochondriów, co może wskazywać na różny molekularny mechanizm uwalniania obydwu białek. Ostatnie własne badania z zastosowaniem homeostatycznej mikroskopii konfokalnej, pozwalającej na precyzyjne badanie kinetyki Smac/DIABLO w stymulowanej do apoptozy komórce nowotworowej, wykazały uwalnianie Smac/DIABLO-GFP z mitochondriów natychmiast po zastosowaniu leku cytotoksycznego. Zablokowanie aktywności m-kalpainy – aktywatora Bax opóźniało uwalnianie Smac/DIABLO-GFP z mitochondriów i hamowało apoptozę. Kolejne własne badania z zastosowaniem laserowej cytometrii skaningowej, mikroskopii konfokalnej i immunoelektronowej oraz dane literaturowe wskazują jednoznacznie na kluczową rolę Bax i prawdopodobnie innych białek współtworzących megakanały w zewnętrznej błonie mitochondrialnej w regulacji uwalniania Smac/DIABLO z mitochondrium

Redakcja
Andrzej ŁUKASZYK – przewodniczący, Szczepan BILIŃSKI,
Mieczysław CHORĄŻY, Włodzimierz KOROHODA,
Leszek KUŹNICKI, Lech WOJTCZAK

Adres redakcji:
Katedra i Zakład Histologii i Embriologii Uniwersytetu Medycznego w Poznaniu, ul. Święcickiego 6, 60-781 Poznań, tel. +48 61 8546453, fax. +48 61 8546440, email: mnowicki@ump.edu.pl

PBK Postępby biologi komórki